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药物研发中薄膜包衣的最新进展

来源:国际医药商情 发布时间:2022-06-20 1263
医疗与医药医药原料药辅料与剂型给药系统实验室检测设备制药机械包装材料包装设备环保与洁净技术其他 市场趋势
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掩味制剂的开发如何改善患者的用药体验

支持固体制剂薄膜包衣配方持续改进的原因显而易见。最近研究表明,对于这一领域更深层次的研究有助于制药片剂研发人员和制造商进行研发和制造,从而为患者提供优质的产品。


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固体口服制剂的薄膜包衣提供了很多优势——无论是产品保护和包装效率,还是吞咽度的提高,甚至更好的产品差异化以及患者依从性。同时,它还具有屏蔽湿度敏感型、酸不稳定或味道苦涩的活性分子的作用。本文将对这些领域的最新进展进行讨论。

防潮保护
对湿度敏感的药物活性成分(APIs)种类在不断增长,暴露于环境下可导致药物的降解和极差的功效。开发具有最低水分摄入片剂率的以及提供防护储存湿度的薄膜包衣配方势在必行。合理配方的速释薄膜包衣系统可以提供防潮功能,提高水敏型化合物的稳定性。

动态气体吸附仪仪
分析测试的发展与各种各样的包衣性能方法互相关联。我们使用新型的片剂之上动态气体吸附仪(DVS)模型进行的最新研究,对未包衣和包衣安慰剂片剂的薄膜包衣防潮性能进行了评估。


由于在不断变化的温度和湿度环境下摄取水分,DVS可监测重量差异。先前测试表明,更低的水分摄取可带来更好的防潮保护。



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图 1: 通过DVS 测出的保持在40℃和75%RH 下的未包衣和包衣的空白片剂的水汽通透率


首先在40°C和0%相对湿度(RH)下将片剂进行干燥和平衡处理。然后调整到40°C和75%RH环境,依照时间函数按重量记录水分摄取,直至片剂达到一个稳定状态。使用三种不同包衣系统包衣至4%增重的片剂和未包衣片剂的水汽通透率。


不出所料,未包衣片剂吸收水分的速度最快,而所有包衣的片剂则显示出明显下降的湿透率。


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图2: 比较布洛芬片剂的溶出曲线白片剂的水汽通透率


与未包衣的片剂相比,传统的以羟丙甲纤维素(HPMC)作为成膜剂包衣的片剂可阻碍水分的摄取。然而,研究显示,使用聚乙烯醇作为成膜剂的包衣系统比传统的基于HPMC的包衣系统在防潮性能方面得到了显著的改进。欧巴代®ambII(Opadry®ambII)具有最低的湿透率,提高了防潮性能。另外,该包衣系统可以在不使用已为所知的与药物产品起反应的聚乙二醇(PEG)的前提下获得这些利益。

布洛芬的稳定性


在另一项研究中,选择布洛芬作为模型药物,进一步检测防潮性能。在40°C和75%RH下,加速稳定性超过六个月的一段周期之后,对包衣的和未包衣的布洛芬片剂(325mg)溶出进行评估。


从质量上讲,未包衣的布洛芬片剂的释放在测试期限结束后发生了明显的变化。与此相反,基于PVA包衣的布洛芬片剂在加速条件下,随着时间的推移表现出较少的溶出差异。


根据偏好,将易吞咽性和易拾取进行进一步的研究。图表显示小于或等于450毫克的片剂比大片剂更受欢迎。有趣的是,150毫克的最小药片居然不是最受欢迎的。从理论上来说,这与拾取小药片的难度有关,因此,300-450毫克的药品是最理想的大小。


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图3. A: 兰索拉唑药物层积的高品质药用丸芯;B: 雅克宜II 肠溶包衣增重40% 的高品质药用丸芯

使用美国食品药品监督管理局设定的一个50和100之间的标准f2值,溶出相似因子f2,以表示两种溶出曲线之间的相似性。在f2值为50的所有时间点的测试结果平均差异10%。未包衣的片剂显示f2值在33到47之间,而基于PVA薄膜包衣的片剂显示,在加速稳定性六个月后的释放曲线f2值在58.7到92.5之间。

肠溶包衣


当药物可能酸不稳定,对胃有刺激性或需要在小肠内靶向释放以优化生物利用度时,需要用到pH值依赖型薄膜包衣。肠溶包衣使用的是pH值依赖型聚合物,比如甲基丙烯酸共聚物——目的在于在pH值较低的胃里保持完整,而在中等pH值的小肠内即刻溶解。质子泵抑制剂(PI)于其酸不稳定的性质需要在中等pH值4.5进行保护。雅克宜®II(Acryl-EZE®II)是一种全配方包衣系统,旨在提供一种水性丙烯酸肠溶包衣,可在酸性和中等pH值下保持片剂完整。


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图4: pH 值在1.2 和4.5,雅克宜II 包衣增重20% 的兰索拉唑多微粒的溶出曲线


由于兰索拉唑酸不稳定,并且可以通过其起到一种质子泵抑制剂的作用来提高胃pH值,因此,将兰索拉唑作为模型药物来评估中等pH值的肠道保护。在VectorVFC-60流化床里,使用欧巴代作为粘合剂,碳酸氢钠作为缓冲剂,将兰索拉唑分层堆积在苏丽芯TM(Suglets®)高品质药用丸芯(850-1000μm)上,提高药物的稳定性。将封层涂敷于药物层积的的多微粒上以保护活性药物成分不受肠溶包衣的内在酸性pH值的影响。然后使用雅克宜II包衣增重至40%,为药物层积的微丸提供肠道保护。


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使用美国药典溶出仪2进行肠溶包衣的性能评估,在不同的介质中进行多微粒测试。使用0.1N的盐酸溶液模拟正常的pH值1.2的胃,再用pH值4.5的醋酸盐缓冲液模拟进食情况下或经质子泵抑制剂处理过的胃。在酸性介质中逗留一个小时后,多微粒被转移进pH值6.8的磷酸盐缓冲剂内进行溶出和药物释放试验。应用增重20%的雅克宜II足以对兰索拉唑多微粒提供肠道保护,同时一经暴露便促进速释至中等pH值。
 
掩味


由于旨在为特定人群——儿科患者和老年患者,比如与依从性作斗争的患者,制作剂型的法规不断在变化,因此,对药物颗粒掩味的需求也在不断增长。在某些情况下,可以将药物与香味剂和甜味剂简单地结合在一起使得药味变得美味可口。但随着苦味活性成分越来越多,药物颗粒本身必须要用一个隔膜来进行包衣,以在口腔中提供掩味,然后在胃里进行速释。一种掩味方法即应用膜控包衣,比如乙基纤维素水分散体苏丽丝®(Surelease®),防止药物颗粒在口腔内释放。添加致孔剂,如羟丙基甲基纤维素HPMC,可让药物颗粒在胃里进行速释。


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图 5: (A) 苏丽丝: 欧巴代 85:15 包衣的扑热息痛溶出曲线, 比较颗粒;(B) 配方型咀嚼片


雷特格韦(Raltegravir)是默沙东(MSD)公司研制的用于治疗艾滋病病毒(HIV)的一种抗逆转录病毒药物,以艾生特®为商标品上市销售。该产品作为成人用的400毫克的薄膜包衣片剂,在2007年12月首次引入欧盟市场。随后,默沙东公司决定研发一种适合于两岁年龄起的儿科药物配方(25mg和100mg剂量)。


活性物质具有一种极强的苦味,因此,对这种材料进行掩味被视为药物研发程序必不可少的一个部分。在加工成最终剂型之前,通过包衣雷特格韦颗粒剂对几种掩味选项进行评估。被选中的选项是使用由苏丽丝和欧巴代组成的包衣。


在欧盟,艾生特儿科剂型在2012年10月获得了人用药品委员的积极反馈,可供两岁年龄起的儿童使用。在美国,同样有一种口服混悬剂被批准可供至少四个月大且体重超过3公斤的婴儿患者使用。

底物形态


当制定掩味策略时,必须要考虑到被包衣的底物,这点很重要——不管是微粒,颗粒还是药用丸芯。与任何一个功能性包衣一样,底物的尺寸,形状和粒度分布将严重影响包衣功效以及最终产品的释放曲线。掩味应用最佳的起始微粒是直径范围在150-300μm之间的丸芯。精细的微粒难以液化,而且在包衣过程容易中凝聚,而较大的微粒可导致一股难闻的味道和一种有砂砾的口感。


最近的一项掩味包衣研究检测了三种不同等级的扑热息痛(美国马林克罗制药公司),其主要特性列于表1中。在GlattGPCG-2流化床里,使用苏丽丝和欧巴代,比值为85:15,包衣每个等级的扑热息痛至10%增重。


最好等级的扑热息痛,CompapTMPVP3,在包衣过程期间表现出强烈的凝聚,导致掩味不充分的延释。


两种扑热息痛的颗粒形式,专门为包衣或香囊配方设计,显示出等效包衣明显的溶出延迟。这种情况可以通过改变包衣厚度进行解释,是因为表面积的差异,相当大的造粒以及精细微粒发生凝聚所造成。


然后将包衣的活性颗粒压缩成咀嚼片。然后发现,由于压片膜控包衣局部破坏,扑热息痛释放率明显提高。


在此,将市售产品的溶出曲线进行相比,两种类型的包衣微粒符合扑热息痛速释药典专著(45分钟后释放不少于70%)。这项研究强调了正确选择底物和薄膜包衣用于掩味应用的重要性。

持续改进


固体制剂的薄膜包衣提供了方方面面的利益。对于配方设计师,薄膜包衣可以用作靶向给药和提高产品稳定性的一项工具;对于制造商,薄膜包衣增强了剂型,提高了包装效率和防止了交叉污染;而对于患者,薄膜包衣通过提高吞咽度和适口度提高了患者依从性,提供了更好的产品差异化,并且通过颜色和外观减少了用药错误。


所有这些优势为薄膜包衣配方和工艺的持续改进提供了支持,从而使得固体制剂的制造在技术上切实可行,在经济上也令人感到满意。

未来的掩味技术


Pharmaceutical Technology采访了卡乐康管理事务部经理 Kevin Hughes、 Senopsys 技术总监 David Tisi 和新加坡罗盖特亚太创新中心制药应用实验室经理 Bing Xun Tan 博士,他们就掩味技术的发展作出的展望。


Roquette的一种豌豆麦芽糊精产品(KLEPTOSE Linecaps)主要用于掩盖味道和提高溶解度的应用,特别适合于儿科配方。豌豆麦芽糊精可以通过特定的作用机制减少原料药在味蕾上的暴露,并补充了目前配方师可用的掩味赋形剂的范围。这种赋形剂已被证明对模型原料药(如盐酸洛哌丁胺和氢溴酸右美沙芬)具有掩味作用。


掩盖苦味活性物质的传统方法是在活性物质和味觉感受器之间设置屏障,或者通过在配方中加入香料或甜味剂来掩盖物质的苦味。这两种方法同时使用是很常见的。


目前正在评估在苦味原料药周围放置这种物理屏障的新方法,如可用于创建原料药-树脂复合物的离子交换树脂,该复合物可阻挡原料药的味道,但不影响其生物利用度;热熔涂层可应用于原料药或片剂,成为不溶于口的屏障;不溶于口但溶于胃酸的pH敏感聚合物也可发挥这一功能。


一个有趣的方法是阻断味觉受体,2021年9月,英国伦敦大学学院的 Danielle Andrews 在欧洲儿科配方倡议会议上展示了钠盐可以用作“苦味阻断剂”,有效地暂时关闭味觉受体。在这个领域有很多发展,尤其是在儿科医学发展方面。


在配方开发中尚未完全采用的一个比较有趣的技术是使用破坏味觉信号感知的新型调味材料。在人类中,苦味是由几十个苦味受体家族(TAS2Rs)检测的。原料药通常是杂乱无章的受体目标,同时激活多个TAS2Rs。目前正在开发新的化合物,作为这些受体的拮抗剂。


虽然这种方法很有前途,但是仍然存在一些障碍。由于其本身的性质,破坏味觉信号级联的分子是生物活性化合物,大多数药物开发商不愿冒险让他们的药物与赋形剂相互作用。其次,信号干扰辅料是专有的化合物,必须与作用于其原料药的特定受体组相匹配,所以这种方法不是一刀切的万能药。最后,关于这类材料的公布数据显示出一些苦味的衰减,但不能完全掩盖,这将是一种多管齐下的适口性方法。

作者: John Xie
综合编译自卡乐康医药与Pharmaceutical Technology


来源:荣格-《国际医药商情》

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