“生物可吸收聚合物” 在药物递送和医疗器械的商业应用

“智能生物可吸收材料”在药物递送和医疗器械上发挥了关键的作用。丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）和聚乳酸（PLA）是其中常用的合成聚合物。由于其刺激敏感行为，被称为“智能聚合物”。使用生物可吸收聚合物的药物递送系统用于多种病症的治疗与诊断，已有大量商业应用。本文综述了生物可吸收聚合物、商业技术以及已获FDA批准的药物递送和医疗器械的应用案例。

现在已有大量关于使用生物可吸收聚合物用于药物递送和医疗器械的研究。由于刺激敏感行为，它们也被称为“智能生物可吸收聚合物”（sBRP）。在所有的生物材料中，sBRP、包括丙交酯乙交酯共聚物PLGA、聚乳酸PLA、聚己内酯PCL，有着最大的潜力，用做药物递送和医疗器械的载体。PLGA、PLA、PCL是美国FDA批准的生物可吸收和生物相容性聚合物，它们在物理上有着较强的机械性质，广泛应用于药物、蛋白、多肽和许多大分子（如DNA和mRNA）的载体。

众多的sBRP中，PLGA、PLA、PCL最为常用，这是由于它们长效的临床表现，可预期的生物降解动力学，且能够提供多种可行性用于药物和大分子的各种控释行为。

当前的科学研究显示，利用PLGA、PLA、PCL的降解动力学，可通过植入形式（无需手术），按预期的剂量控制药物释放。此外，通过控制相关的参数，如聚合物分子量、特性黏度、多分散性指数、嵌段和嵌段性、丙交酯和乙交酯的比例以及药物含量，通过微调“聚合物-药物骨架”的物理性质，从而开发出理想的产品，让体外/体内的释放行为都满足药品的治疗需求。

因此，sBRP为配方开发者和病人都提供了显著的优势，可以减轻频繁服药所带来的毒副反应，不可预测的药物释放和药物-聚合物相互作用。本文讨论了sBRP在药物递送和医疗器械中的应用，展示了sBRP在药物递送和医疗器械中应用的商业案例和研究报道。

sBRP在医疗器械和药物递送中的应用历史

Dexon在1971年首次开发了合成的生物可吸收缝合线。DuPont的首个专利sBRP-药物复合物在1973年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。自此，多个长效贮库型注射配方被开发出来，包括微球、原位凝胶、聚合物胶束（纳米技术）和植入剂（表1）。这些长效贮库配方的生产工艺非常复杂，成本也很高。许多早期药品失去了专利保护，市场上已有仿制药出现。sBRP关键特性的反向工程，如聚合物分子量、特性黏度、多分散性指数、嵌段和嵌段性、丙交酯和乙交酯的比例，面临着巨大的挑战，也是仿制药进入市场的主要障碍。

sBRP在药物递送中的应用

sBRP可用于注射微球、原位凝胶、植入剂等药物递送系统，以达到从一周到几个月的灵活药物递送，从而减少给药频次、副作用，提高患者依从性。目前，药物递送的长效贮库配方中应用最广的sBRP是PLGA和PLA。应用到人体后通过代谢途径，sBRP水解成终产物，二氧化碳和水。

在药物递送应用中，sBRP最关键的特性包括，但不限于丙交酯和乙交酯比例、单体序列、摩尔容差、分子量、特性黏度、聚合物结构、聚合物化学性质、端基、结晶度、抗张强度、模数、延长系数、玻璃化温度和吸收期。这些因素通过不同的聚合物吸收机理和时间影响药物的释放机理和程度。此外，通过关键生产工艺可以改变sBRP的理化性质，比如导致聚合物降解和/或sBRP的部分解离。因此，定义关键的工艺窗非常重要，保证对sBRP的分子量、多分散性指数、分子量分布、丙交酯和乙交酯的比例等性质的影响没有或最小[8]。

sBRP在医疗器械中的应用

市场数据显示，再生植入手术、组织修复、治疗细胞培养等市场已达到约230亿美元，并将在2025年底增长到942亿美元。

合成sBRP是医疗器械应用中最关健的聚合物，它们能以一种高效费比的方法达到可重复的结果，在应用特性上更加灵活。由于其理化性质上广泛的可适用性，合成sBRP被用于开发许多医疗器械，如缝合线、骨固定装置、支架、骨板、骨钉和组织修复材料。作为生物惰性的支持生物材料，它们可以用做网状织物和药物释放载体。sBRP是材料和聚合物工程科学中关键的研究领域。同样地，PLGA、PLA、PCL是sBRP中最常用于生产医疗器械的材料。

PLGA有多种应用，例如介面钉、骨板、缝合锚钉、支架、关节软骨修复、人工皮肤、伤口护理、疝修补和组织工程人造血管[11]。一些含PLGA和PLA的商业产品如表2所示。

PLA也被用于医药器械，如骨折固定术、介面钉、缝合锚钉、半月板修复、重建手术、人造血管、防粘连、关节软骨修复、骨移植替代、硬脑膜替代、皮肤替代、组织培养和支架材料。一些含PLA的商业产品包括Proceed™心脏修补网状织物和Artisorb™生物可吸收GTR阻碍。

PCL也有多个用途，包括缝合涂层、牙齿整形植入物、组织修复、杂交组织工程心脏瓣膜、心脏修补网状织物、心脏补丁、人造血管、防粘连、硬脑膜替代、支架、耳移植、组织工程支架。一些含PCL的商业产品包括组织修复补丁、填充材料和DermaGraft™。

此外，可植入药物递送系统相对于其它药物递送途径提供了诸多益处。最为显著的是——实现了低剂量药物递送，最大程度减小了副作用，提高了患者的顺应性。

过去的几年，大家对3D打印的理解不断加深，特别是在医疗器械领域。可植入递送系统已被广泛应用于临床，最多的是应用于避孕（例如Nexplanon® 和NuvaRing®）和癌症治疗（如Vantas®）。Nexplanon®是聚乙烯醋酸乙烯酯为材料制备的皮下植入系统，它能在移除前递送依托孕烯持续三年。Vantas®是基于甲基丙烯酸酯用于皮下植入的水凝胶，它能递送组氨瑞林持续一年，用于治疗前列腺癌。

目前，许多上市的植入药物递送装置是由非生物降解聚合物制备的，一旦完成治疗目的，这些植入装置需要通过手术移除。非生物降解植入装置的手术移除往往比安装时带来更大的损伤。

sBRP提供了显著的可替代优势，使用后无需移除，如果需要，仍可以提前移除。它们能够天然降解成易于人体排出的物质。常用的生物可降解和生物相容性聚合物包括PLA、PGA、PLGA和PCL。

由于对于3D打印日益浓厚的兴趣，植入药物递送装置的个体化设计愈发成为可能。3D打印的高度灵活性和可控性，允许我们定制化制备制剂，达到设计的释药曲线，从而满足个体患者和病情治疗的需要。这些前沿的（可植入）药物递送装置及其3D打印技术，正在进入各类疾病治疗的新领域。

随着众多的药品制造商扩大产品线，进入长效注射领域，在已获批药品的sBRP反向工程领域和使用sBRP进行新产品的迭代开发框架方面，仍有巨大的改善空间。尽管有泛大量的sBRP产品相关的科学论文，但配方开发者在触及sBRP产品时，需要拥有迭代开发的理念，需要与sBRP的生产商密切合作，对于特定产品开发时，学会缩小sBRP某些质量指标范围或定制sBRP产品。当然，这需要灵活的sBRP生产商，以满足药品生产商对于sBRP不断演化的需要。

亚什兰扩展了她的产品线，提供sBRP（商品名为Viatel™生物可吸收聚合物）。Viatel™生物可吸收聚合物无溶剂、无锡残留，在配方和减少毒性等考量上提供了更可预测的产品性能。此外，亚什兰在广泛的sBRP定制方面有着自己的专门技术，能在短时间内满足药品生产者对于质量标准的需要。

展望和结论

基于sBRP纳米系统在化妆品开发方面已得到了长足发展，sBRP通过包裹水难溶性活性成分在聚合物骨架中提高其渗透性。化学修饰和定制的sBRP在修饰或全新嵌段共聚物，混合物和复合物的合成方面提供了诸多机会，这些聚合物有着理想的理化性质和生物学性质。最后，sBRP在用于制备疫苗药物递送、药物靶向递送和纳米诊疗方面有着良好的发展前景。

作者：Sundeep Chaurasia, Vaishali Tawde, Saurabh Gupta, Rohan Rastogi, Ajay Kumar Dantuluri,  Ashland India Pvt Ltd.；
刘怡 , 上海亚什兰化工技术开发有限公司；
 Sean Mcmahon，Ashland Ireland Co. Ltd.

来源：荣格-《医疗设备商情》


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